Le roman Que faire ? débute par la description de la vie de Véra Pavlovna dans la maison paternelle. Véra grandit entre une mère qui lui porte peu d'affection, Maria, et un père soumis à sa femme, Pavel, gérant d'une maison. Maria, femme aigrie par les difficultés de sa vie passée, est devenue manipulatrice pour se sortir de sa condition misérable.

À l'adolescence, la beauté  de Véra s'épanouissant, sa mère met tout en œuvre pour lui faire faire un bon mariage qui lui assurera une vieillesse aisée. Mais Véra est une jeune fille qui a d'autres aspirations que les ambitions de confort bourgeois de sa mère. Elle est intègre et sensible, déteste les valeurs de la société dans laquelle elle vit qui lui paraissent totalement injustes.

Véra refuse donc le prétendant qu'encourage sa mère, Mikhaïl, le fils de leur propriétaire. Jeune homme lâche et prétentieux, il s'intéresse à Véra comme à un bel objet qui lui permettrait de se valoriser dans le « beau monde ». C'est aussi un moyen pour lui de se rebeller contre sa mère, Anna, qui désapprouve un mariage en dessous de leur condition. Véra, encore naïve, croit que Mikhaïl l'aime sincèrement. Elle a pitié de lui, elle a également peur de sa mère, mais parvient à repousser le moment où il lui faudra donner sa réponse. Prise au piège entre une vie de famille détestable et un mariage redouté, Véra ne voit aucune issue possible, sinon la mort.

C'est dans ces circonstances qu'un jeune étudiant en médecine, Lopoukhov, vient donner des leçons à son petit frère Fédia. Lopoukhov est un jeune homme sérieux qui s'investit entièrement dans un idéal politique révolutionnaire, suivant la philosophie matérialiste. À l'occasion de la soirée d'anniversaire de Véra, ils apprennent à se connaître et Lopoukhov lui apparaît comme un homme différent des autres. Il lui montre qu'elle n'est pas seule à avoir ces pensées sur la société qui l'entoure. Leur complicité est immédiate, et Lopoukhov promet à Véra de l'aider à quitter sa famille. Il tente de lui trouver un emploi, mais cette tâche s'avère beaucoup plus difficile qu'ils ne l'avaient pensé tous deux.

L'attente est de plus en plus dure pour Véra, et le mariage avec Mikhaïl de plus en plus difficile à éviter. Face à l'urgence, Lopoukhov n'entrevoit pas d'autre solution que d'épouser Véra, même si il aurait préféré attendre de finir ses études de médecine. Véra et Lopoukhov se marient en cachette et Véra s'enfuit de chez ses parents. Ce mariage entraîne une rupture définitive entre Véra et ses parents.

Une nouvelle vie de liberté commence pour Véra. Elle clôt le chapitre de son passé en faisant un premier rêve où elle rencontre une jeune femme, symbole de la révolution, qui la délivre de sa cave et lui demande de libérer à son tour les autres femmes prisonnières.
Le roman développe alors la façon de vivre novatrice du jeune couple, et l'évolution de Véra qui applique ses idées d'autonomie : elle crée un atelier de confection d'un genre nouveau, sur le modèle d'une coopérative. L'atelier progresse vers l'établissement d'une vie communautaire pour les ouvrières et leurs familles. Celles-ci mettent en place de nouvelles structures de travail, d'éducation et de biens partagés. Pendant ce temps, Lopoukhov se consacre à son travail et aux débats philosophiques qu'il a régulièrement avec d'autres étudiants et amis.

Le jeune couple reçoit beaucoup, les amis sont nombreux à venir pour travailler, philosopher, jouer… En particulier Kirsanov, le meilleur ami de Lopoukhov. Tous les deux désirent transformer la société, mais si Lopoukhov est froid et solitaire, Kirsanov est de nature plus gaie et expansive. Ils ont les mêmes qualités de générosité, d'humanité et d'honnêteté, mais leurs caractères diffèrent dans leurs relations humaines.

Le caractère sociable de Kirsanov facilite un rapprochement avec Véra, d'une nature semblable, et Kirsanov se trouve rattaché de plus en plus aux activités de Véra, que ce soit pour l'aider à structurer l'atelier, ou pour l'accompagner à des spectacles. Mais si cette complicité ne perturbe pas tout de suite Véra, Kirsanov, lui, sent très rapidement qu'il tombe amoureux d'elle. Il se fait alors un devoir de se rendre odieux auprès du jeune couple pour s'éloigner progressivement jusqu'à disparaître de leur cercle d'amis. Cette première stratégie s'exécute assez facilement et lui permet d'endiguer les sentiments qu'il a pour Véra.

Pendant cette longue rupture, Kirsanov est demandé pour examiner le cas d'une jeune fille, Katia, que les différents médecins consultés n'arrivent pas à soigner. Katia est la fille unique et très aimée de Polozov, un homme d'affaires veuf. À l'âge de 17 ans, elle est déjà courtisée par une foule de prétendants attirés par la fortune de Polozov, dont elle comprend les basses intentions. Mais encore naïve et sincère, elle s'éprend d'un jeune coureur de dot, Solovtzov, qui lui paraît différent des autres car, plus rusé, il joue l'amoureux éperdu rejeté par son père. Polozov prévient sa fille du danger que Solovtzov représente. Katia sait que son père ne cherche que son bonheur, mais pensant qu'elle aime Solovtzov, et ne voulant pas contrarier son père, elle garde secret son amour et commence à dépérir lentement. Voyant sa fille malade, Polozov ne cesse de faire venir différents médecins qui ne savent diagnostiquer qu'une maladie nerveuse due à son mode de vie trépidant. Après avoir examiné Katia, Kirsanov reconnaît immédiatement les symptômes d'un amour contrarié. Il manipule subtilement le père et la fille, afin que chacun d'eux évolue. Polozov comprend qu'il ne doit pas s'obstiner à rejeter le pseudo amoureux afin que sa fille soit réellement confrontée à la sournoiserie et l'hypocrisie de celui qu'elle pense aimer. Katia découvre alors la vraie nature de Solovtzov, guérit de cet amour et donc de sa maladie.

Kirsanov reprend ses relations avec Véra et Lopoukhov lorsque celui-ci tombe malade et que Véra demande à leur ami de venir soigner son mari. Pour la première sortie de Lopoukhov après sa maladie, tous trois se rendent à l'atelier de couture. Kirsanov y retrouve avec surprise Kriova, une jeune femme qu'il a connu des années auparavant.
À cette époque, Kriova était une jeune prostituée alcoolique et déjà tuberculeuse lorsqu'elle accoste Kirsanov en pleine rue. Il ne se soucie d'elle tout d'abord que d'un point de vue médical et humanitaire : il lui donne de l'argent et la convainc de ne plus boire. Elle change alors de vie, trouve un travail de couturière et ils finissent par tomber amoureux et vivre ensemble, jusqu'à ce que la maladie de Kriova ne les oblige à se séparer par mesure de prudence. Leurs retrouvailles à l'atelier de Véra sont émouvantes mais de courte durée. Kriova sait qu'elle est en train de mourir et Kirsanov reste auprès d'elle pour lui apporter tout le bonheur et la gaieté possible dans ses derniers jours. À sa mort, c'est Véra qui prendra ce rôle auprès de lui pour apaiser sa douleur.

Dans ces circonstances, Véra se rend compte de l'amour qu'elle porte à Kirsanov. Commence pour elle une lutte intérieure, dont elle parle rapidement à son mari, par le biais d'un autre rêve qu'elle fait : la lecture d'un journal intime imaginaire qui lui révèle que son attachement à Lopoukhov tient plus de la reconnaissance, alors que c'est de l'amour qu'elle ressent pour Kirsanov.

Lopoukhov réalise alors que son ami Kirsanov ne s'était éloigné que parce qu'il était amoureux de Véra et qu'il lui était très difficile de rester auprès du jeune couple sans souffrir et sans se trahir. Il comprend aussi les tourments dans lesquels se débat Véra : avant l'éloignement de Kirsanov, elle n'avait pas encore compris l'ampleur de ses sentiments à son égard puisqu'elle vivait sereinement auprès des deux hommes. Lopoukhov s'entretient à mots couverts avec Véra puis avec Kirsanov sur un nouveau mode de vie qu'ils pourraient établir en mettant en pratique leurs conceptions révolutionnaires sans blesser ou léser qui que ce soit. Mais autant Véra que Kirsanov refusent cette proposition. Véra parce qu'elle pense qu'elle serait là encore l'obligée de son mari à qui elle doit déjà en partie sa libération et son émancipation, Kirsanov parce qu'il pense que la société dans laquelle ils vivent n'est pas encore suffisamment transformée pour accepter un tel mode de vie.

Lopoukhov, ne voulant contraindre ni l'un ni l'autre, sachant également que désormais ils ne pourront plus vivre comme avant, élabore un stratagème pour faire croire à son suicide tandis que Véra et Kirsanov doivent apprendre rapidement que sa disparition est seulement factice et calculée pour qu'ils puissent vivre ensemble.

C'est par l'intermédiaire de Rakhmétov que Véra apprend la vérité sur la disparition de son mari. Lopoukhov lui a confié cette mission car il sait que Rakhmetov trouvera les mots justes auprès de Véra et qu'il la guidera. Surnommé le Rigoriste, Rakhmétov s'est voué tout entier à la révolution. Initié à la philosophie matérialiste par Kirsanov, il dépasse très vite son maître, et décide de consacrer sa vie à la cause révolutionnaire, adoptant pour cela des règles de vie parfois rigides pour rester conforme à ses principes intellectuels et philosophiques. C'est un homme à part, celui qui apprend à devenir une femme ou un homme nouveau. Après avoir accompli sa mission, Rakhmétov part à travers le monde continuer ses pérégrinations philosophiques et politiques.

Lopoukhov revient quelques années après sous les traits de Charles Beaumont, intermédiaire pour une société qui désire racheter l'usine de Polozov. À cette occasion, il se rapproche de Katia. Comme elle souhaite agir pour le bien de la société, il lui conseille de rencontrer Véra et Kirsanov, ce qui lui permet de se renseigner sur leur mode de vie. Il apprend alors qu'ils se sont mariés et vivent dans une parfaite harmonie. Véra a décidé de devenir médecin, et un deuxième atelier est en train d'être créé par certaines des ouvrières.

Lopoukhov et Katia annoncent rapidement leur mariage à Véra et Kirsanov, et ce sont des retrouvailles qui se fêtent avec tous leurs amis. Parmi eux se trouve la jeune femme en deuil, qui cache sa profonde tristesse sous une apparence exubérante. Elle a été la maîtresse de Rakhmétov pendant quelques jours et ne se résigne pas à la décision qu'ils ont prise ensemble, à savoir qu'il n'avait pas le droit de l'entraîner dans son mode de vie tant que la cause révolutionnaire représentait un parcours de difficultés et de dangers.

L'histoire se termine par le retour de Rakhmétov et ses retrouvailles avec la jeune femme en deuil comme un nouveau départ.

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